Google DeepMind ha annunciato l'8 settembre AlphaGenome Atlas, un database che prevede gli effetti di ogni possibile variante di singolo nucleotide nel genoma umano: il catalogo più completo, afferma l'azienda, su come le mutazioni genetiche influenzano la biologia molecolare. Il rilascio trasforma il modello AlphaGenome di DeepMind in una risorsa precalcolata e ricercabile che ricercatori clinici e biologi possono interrogare senza scrivere una riga di codice.
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Il genoma umano contiene circa 3 miliardi di paia di basi di DNA e gli scienziati comprendono relativamente bene solo il 2% che codifica per le proteine. Il restante 98%, in gran parte regolamentare, è rimasto oscuro. Il modello AlphaGenome di DeepMind ha già dimostrato come singoli cambiamenti in queste regioni non codificanti possano interrompere processi molecolari come la produzione di proteine, ma secondo l’azienda il quadro più ampio di come le varianti modellano la biologia molecolare su larga scala rimane poco chiaro.
Una variante a singolo nucleotide è una modifica a esattamente una lettera dell'alfabeto del DNA di quattro lettere. Ognuno di noi ne porta milioni e la maggior parte non fa nulla, ma una piccola frazione altera il modo in cui i geni vengono attivati e disattivati, il modo in cui l’RNA viene unito o il modo in cui vengono costruite le proteine. La parte difficile non è mai stata trovare queste varianti; il sequenziamento economico ha reso quella routine anni fa. La parte difficile è l’interpretazione: per la stragrande maggioranza dei possibili cambiamenti di una singola lettera, non è mai stato condotto alcun esperimento, quindi i ricercatori hanno dovuto fare affidamento su modelli computazionali per indovinare le loro conseguenze molecolari.
AlphaGenome Atlas è il tentativo di DeepMind di fornire questa interpretazione in un unico posto. Il team, guidato da Pushmeet Kohli, VP of Science presso Google DeepMind e Chief Scientist presso Google Cloud, insieme al responsabile dell’iniziativa sulla genomica Ziga Avsec, ha utilizzato il modello AlphaGenome per pre-calcolare l’impatto normativo di tutti i 9 miliardi di cambiamenti genetici a lettera singola – ogni possibile variante a singolo nucleotide – producendo un set di dati di circa 1 petabyte. Invece di ogni laboratorio che riesegue l’inferenza su scala genomica sul proprio cluster, le previsioni ora esistono come un catalogo condiviso e interrogabile.
Un punteggio per dare priorità alle varianti
Analizzare previsioni su scala petabyte sarebbe di per sé un progetto di ricerca, quindi l'Atlante introduce il punteggio AlphaGenome Variant Impact (AVI). Il punteggio unico e facile da usare combina le previsioni sia nelle regioni codificanti che in quelle non codificanti, consentendo ai ricercatori di dare rapidamente priorità alle varianti più promettenti invece di dover scorrere migliaia di singoli punti dati per ciascuna di esse. Nell'ottica di DeepMind, l'Atlante agisce come un "partner di potenziamento" per la comunità scientifica, accelerando la ricerca in aree che vanno dalle rare variazioni genomiche ai tratti complessi.
Stiamo già risolvendo casi di malattie rare
L’Atlante non è una risorsa ipotetica: DeepMind afferma che i ricercatori lo stanno già utilizzando. Al Broad Institute, Laura Covill e il suo team hanno applicato il punteggio AVI per dare priorità alle varianti nei casi di malattie rare irrisolti. Lo strumento ha evidenziato una variante critica nel gene DNM1, prevedendo che creasse un sito di giunzione errato: una prova che ha aiutato il team a risolvere con successo il caso. Per le famiglie che hanno trascorso anni in attesa di una diagnosi, questo è il vantaggio pratico dell’interpretazione variante: trasformare un risultato ambiguo del sequenziamento in una risposta.
La risorsa si è rivelata utile anche per tratti complessi, dove l'identificazione di varianti rare non codificanti è difficile a causa del rumore statistico. Il dottor Gareth Hawkes ha applicato AlphaGenome Atlas ai dati di oltre 54.000 partecipanti alla biobanca britannica. Raggruppando le varianti in base ai loro effetti molecolari previsti, ha scoperto il 22% in più di associazioni genetiche non codificanti rispetto all'analisi standard. Concentrandosi sull’1% delle varianti di maggiore impatto, ha identificato 19 regioni genetiche legate all’indice di massa corporea, dirigendo la fase successiva della ricerca mirata.
Accesso gratuito, nessuna codifica richiesta
AlphaGenome Atlas è oggi disponibile attraverso un portale web che, secondo DeepMind, non richiede competenze di codifica: una scelta deliberata per democratizzare l’accesso per ricercatori clinici e biologi che non lavorano con pipeline computazionali su larga scala. Kohli e Avsec inquadrano il rilascio come parte del costante impegno di DeepMind per accelerare la scoperta genomica, scrivendo che l'Atlante fornisce "intuizioni genomiche fondate" che accelereranno la scoperta biologica in generale.
Il rilascio continua l’espansione di DeepMind dei modelli di intelligenza artificiale per le scienze della vita, dove le risorse precalcolate cambiano l’economia della ricerca: invece di dover eseguire ogni laboratorio inferenza su scala genomica, le previsioni per tutte le possibili varianti vengono calcolate una volta e condivise. Per i team dedicati alle malattie rare, la differenza può essere misurata in casi risolti; per la genetica dei tratti complessi, nel numero di nuove associazioni emerse dai dati delle biobanche esistenti.
Inoltre, pone DeepMind in concorrenza indiretta con un campo in accelerazione. I modelli di interpretazione del genoma e i predittori degli effetti delle varianti si sono moltiplicati nei laboratori accademici e nelle startup, e l’utilità di ogni singolo catalogo dipende dalla sua adozione. Fornendo un portale gratuito con un unico punteggio unificato, DeepMind scommette che la facilità d'uso, e non solo le prestazioni del modello grezzo, determina quale risorsa diventa parte del kit di strumenti di ricerca clinica standard.
Per gli osservatori dell’intelligenza artificiale, l’Atlante è un ulteriore segnale di dove si sta dirigendo la ricerca applicata sull’intelligenza artificiale: lontano dalle interfacce di chat e verso infrastrutture specifiche del dominio che incorporano le previsioni dei modelli direttamente nei flussi di lavoro scientifici.
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