根据 2026 年 6 月 9 日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上的一项研究，中国科学院上海有机化学研究所的研究人员开发了一种生成人工智能模型，可以在原子分辨率下预测蛋白质-蛋白质相互作用。该模型名为 Void-X，采用了一种根本不同的蛋白质设计方法，从单个原子向上构建界面，而不是首先雕刻整体蛋白质形状。
这项工作由博士领导。杨静、袁俊英和 James J. Chou 的研究得到了中国科学院的重点关注并被 Phys.org 报道。它为快速发展的领域增添了一种新工具，在该领域，人工智能越来越多地用于设计支撑药物、材料和合成生物学的分子机器。 更多相关背景，请参阅我们的AI最新动态。
为什么蛋白质-蛋白质相互作用很重要
蛋白质是人体的分子主力。它们构建组织、运输分子、调节细胞通讯并防御感染。许多最重要的药物——包括治疗癌症的抗体疗法和治疗糖尿病的胰岛素——都是通过与特定蛋白质相互作用或替换缺失或故障的蛋白质来发挥作用。
由于许多生物过程取决于蛋白质如何相互结合，因此准确预测和设计蛋白质-蛋白质相互作用的能力可以加速药物发现并解决未满足的医疗需求。这里的进展也补充了递送技术的快速进步，例如腺相关病毒载体和 mRNA 脂质纳米粒子，它们将治疗分子运送到细胞中。
自下而上的方法而不是自上而下的方法
大多数现有的蛋白质设计人工智能框架都遵循自上而下的策略：它们首先生成适合目标位点的整体蛋白质支架，然后设计序列以优化结合。 Void-X 颠倒了这个逻辑。
该模型是一个原子填充系统。它经过训练可以识别原子尺度的相互作用模式并填补蛋白质界面内的“空隙”（间隙）。其指导性假设是，稳定的大分子复合物通过最佳原子堆积结合在一起，这种原子堆积是由相邻原子之间的局部相互作用以及与更远的原子之间的高阶耦合产生的。 Void-X 不是设计整个蛋白质形状，而是直接生成针对特定结构区域内紧密堆积而优化的紧凑原子簇，为设计提供了物理基础。
在八百万个原子集群上进行训练
为了训练 Void-X，研究人员收集了超过 800 万个球形原子簇的数据集，这些原子簇是从存放在蛋白质数据库中的实验确定的结构中提取的。对于每个簇，大约 30% 的外围、空间连续的原子被掩盖，而其余原子充当“上下文”——实际上是一个提示——模型用来预测丢失的原子。
研究人员报告称，最终的网络包含 1.72 亿个参数，并实现了很强的预测准确性：链内原子簇为 78.3%，链间簇为 68.2%**。
这对于药物发现及其他领域意味着什么
据作者称，这些功能使得原子分辨率蛋白质相互作用的“从头”生成成为可能，为蛋白质设计提供了他们所描述的互补且物理直观的途径。通过将原子级细节与生成建模相结合，Void-X 扩展了合理设计生物分子界面的工具包。
这很重要，因为界面设计是现代药物开发的核心。用于预测候选分子如何与其蛋白质靶点结合的更好的计算工具可以缩短从想法到治疗的路径，减少对昂贵的试错实验的依赖，并使合成生物学中全新功能的蛋白质设计变得更容易。
不断发展的领域
Void-X 在人工智能驱动的蛋白质工作激增之际应运而生。从结构预测到全原子生成设计，研究人员正在稳步推动以全原子分辨率模拟生物分子相互作用的能力。早期的全原子生成系统已经证明了设计和预测该规模相互作用的可行性，而 Void-X 为同样的努力贡献了一种独特的、包装优先的策略。
使其发挥作用的掩码技巧
Void-X 的训练方法借鉴了语言模型剧本中的一页。通过屏蔽每个训练簇中大约 30% 的原子，并要求模型从周围的上下文中推断它们，研究人员将结构生物学变成了一项填空任务——这与大型语言模型预测句子中缺失单词的原理相同。不同之处在于，Void-X 的“词汇”由排列在三维空间中的原子组成，它学习的语法反映了控制真实蛋白质如何折叠和结合的物理包装规则。
这种结构感知训练将 Void-X 与将蛋白质视为氨基酸平面序列的方法区分开来。由于该模型同时对局部和远程原子耦合进行推理，因此它可以提出尊重稳定复合体的物理约束的界面几何形状，而不是产生看似合理但生物学上不稳定的设计。
限制和开放性问题
结果令人鼓舞，但研究人员坦言挑战仍然存在。 68.2% 的链间准确度（与定义大多数现实世界药物靶标的多蛋白复合物相关）明显低于链内数字，反映出对两个单独的分子如何结合在一起进行建模的难度更大。设计一个与计算模型紧密结合的接口也只是第一步；候选药物仍然必须通过实验进行合成和验证，并且预测的相互作用可能会在活细胞的混乱环境中动摇。
下一步可能是扩大训练数据、完善模型对灵活或无序蛋白质区域的处理，以及将 Void-X 与互补的自上而下系统集成。作者将他们的贡献视为补充技术，而不是替代技术——随着该领域朝着可靠的端到端分子设计的方向发展，这是一种与现有支架相结合的物理基础选项。
更广泛的趋势
这项研究发表在 DOI 10.1073/pnas.2607035123 下，表明构建更精确的分子设计工具的竞争目前正在顺利进行，并且生成式人工智能正在成为生物化学家工作台中不可或缺的一部分。随着 Void-X 这样的模型缩小了计算与实验室之间的差距，研究人员希望能够比以往更快、更合理地设计新的疗法、酶和材料。
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